Хипербарна кислородна терапия и рак

Хипербарния кислород може да се използва за преодоляване на хипоксията. ХБОТ се основава на прилагането на 100% кислород при по-високо от нормалното атмосферно налягане. Лечението с ХБОТ повишава количеството разтворен кислород в плазмата, като по този начин увеличава доставянето на кислород към тъканите, независимо от хемоглобина. Както при нормалната тъкан, р02 в раковата тъкан се увеличава значително по време на излагане на ХБОТ. По този начин се установява, че повишаването на налягането на кислород в тумора се запазва клинично за около 30 минути след излагането на ХБОТ.

Хипербарната терапията днес се приема и рутинно се използва за много заболявания, свързани както с исхемия така и с хипоксия. ХБОТ се счита за безопасна и усложненията са рядкост, използвайки днешните стандартни протоколи за лечение. Подводно и Хипербарно Медицинско Дружество има списък с одобрените показания за терапия с ХБОТ, включително Кесонна болест, тежко отравяне с въглероден оксид, незарастващи рани и радиационно увреждане.
Тъй като се смята, че кислорода е нужен за всички основни процеси, включващи лечението на рани, включително резистентност към инфекции, активиране на фибробласти, отлагане на колаген, ангиогенеза и епителизация, сe е смятало, че ХБОТ ще има стимулиращ ефект за растежа на рака.

Така, в продължение на много десетилетия, фокусът е бил да се изясни дали ХБОТ насърчава растежа на рака. В началото на 21 век, Фелдмайер и Дарувала прегледали литературата касаеща ХБОТ и рака. Прегледите включвали експериментални и клинични проучвания, използващи различни видове ракови заболявания, със и без допълнителна терапия, а резултатите показали различни отговори. Въпреки това заключението и в двата прегледа е, че ХБОТ не насърчава растежа на рака и че употребата на ХБОТ при пациенти със злокачествени заболявания се счита за безопасна.

Има обширни проучвания върху ефекта на ХБОТ върху нормалните тъкани и рани. Интересното е, че доказателствата предполагат, че раковата тъкан може да се различава в отговора си от нормалната тъкан. Изследванията, проведени върху ХБОТ и рак, са сложни поради широкия спектър от експериментални схеми и режими на лечение. Независимо от това, в опит да се изяснят различията в отговора към оксигенацията, ние обобщихме литературата относно ефекта на ХБОТ върху основните отличителни белези на рака, ефекта на ХБОТ върху химиотерапевтичната терапия и в допълнение сме групирали отговорите към различните видове рак.

Проучванията с продължителна хипероксия показват, че повишените нива на реактивни кислородни видове (ROS) надвиват защитата на антиоксидантите и водят до клетъчно увреждане и възможна органна дисфункция. Установено е, че увреждането на тъканите е
в зависимост от типа клетка, концентрацията на кислород и продължителността на излагането. Гор и др. са обобщили молекулните механизми зад предизвиканата от хипероксия клетъчна смърт, разкривайки сложна система за сигнализиране, включваща протеин кинази и рецептори като RAGE, CXCR2, TLR3 и TLR4.
Изследванията на апоптозата при неоплазми, лекувани с ХБОТ са ограничени.

Две ин витро проучвания върху клетки от рак на устата и млечната жлеза съответно, не показват промяна в апоптозата след ХБОТ От друга страна Чен и др. наблюдавали активиране на проапоптотичния път МАРК и намаляване на регулирането на анти-апоптотичния ERK път в хематопоетичните клетки след ХБОТ. Освен това, изследване с ХБОТ, използващо клетки от остеосаркома, също показва индуциране на апоптозата. При два различни животински модела, глиоми и тумори на млечната жлеза, нашата група демонстрира индукция на клетъчната смърт след лечение с ХБОТ.

Освен това, намалената клетъчна пролиферация заедно със значителна промяна в хистологията, също се наблюдава след лечение с ХБОТ при DMBA-индуцирани тумори на млечната жлеза ин виво. Грановиц и др. наблюдават същата редукция на клетъчната пролиферация в тяхното ин витро проучване на млечната жлеза. В допълнение, две скорошни проучвания върху клетки на остеосаркома и назофарингеалния карцином наблчдават инхибиране на клетъчното делене след лечение с ХБОТ.
Всичко това може да означава, че промените в концентрацията на кислород влияят на антиоксидантните пътища, което води до промяна в сигнализацията за оцеляване на клетките. Картината обаче е сложна и се изискват механични изследвания, преди да се направят окончателни заключения.

Днес ангиогенезата се смята за ключов фактор за растежа на рака и метастазите. Поради тази причина, големи експериментални изследвания и клинични изпитвания са изследвали ефекта на антиангиогенните терапии при лечението на ракови заболявания. Тъй като за ХБОТ най общо е доказано, че повишава клетъчната и васкуларната пролиферация в нормална тъкан и рани (въпреки че механизмите не са напълно разбрани), смятало се е, че той също така ще индуцира ангиогенезата при рак.

Обратно на очакваното и описаното в литературата, ХБОТ е доказано, че проявява антиангиогенен ефект при два модела тумори на млечната жлеза, в допълнение към един модел на глиома. Освен това, множество проучвания не показват промяна в ангиогенезата след лечение с ХБОТ. В ревюто си Фелдмайер и др. обсъждат кислородната и туморната ангиогенеза, като подчертават разликата между ракова тъкан и рана и заключават, че ХБОТ няма вероятност да подобри туморната ангиогенеза.

Тхом коментира факта, че влиянието на ХБОТ върху изразяването на фактора, индуциран от хипоксия се променя при различни тъкани и евентуално от хронологията (например, изглежда ранен или късен след нараняване или исхемична инсулт). Вярваме, че е важно да се прави разграничаване между нормална или увредена тъкан и туморна тъкан, когато става въпрос за ефекта на ХБОТ и ангиогенезата, тъй като няма доказателства за засилена ангиогенеза при раковата тъкан.

През 1966 г. Джонсън и Лаучлан първи изразили опасението, че ХБОТ може да има метастазен потенциал. Въпреки това, не е било възможно да се покаже статистически значимо увеличение на броя на пациентите с отдалечени метастази, тъй като броят на пациентите в проучванията бил твърде малък. Независимо от това, специално внимание се отделило на метастазния растеж, тъй като първите доклади предполагали, че ХБОТ може да повлияе на тази част от развитието на тумора. Метастазата е сложен процес, изискващ множество стъпки, включително нахлуване на локални туморни клетки, влизане в кръвоносните или лимфните съдове и повторно проникване и колонизация на отдалечено място. В крайна сметка, ангиогенезата също е нужна за формирането на отдалечени метастази.

Досега са извършени само наблюдателни проучвания и все още липсват проучвания за ефекта на ХБОТ върху отделните стъпки на метастазния процес. Нито едно от разгледаните проучвания не показва предизвикване на метастази в следствие от ХБОТ. Освен това, неотдавнашно проучване установи, че ХБОТ индуцира мезенхимален към епителен преход (MET) в DMBA-индуцирани тумори на млечната жлеза, което води до по-малко агресивен тип тумор, което показва, че кислородът може да бъде ключов фактор в MET [40]. Този преход трябва да доведе до ракови заболявания с по-малко инвазивен и метастатичен фенотип.

Хипоксията е описвана като важен фактор за химиотерапевтичната резистентност. Тейкър подчертава, че значението на хипоксията за отговора на химиотерапията е силно зависимо от лекарствата. Въпреки това, причинената от хипоксия химиорезистентност се приписва на: (1) изменен клетъчен метаболизъм, намаляващ лекарствената цитотоксичност; (2) редукционното състояние, което означава, че се изисква кислород за генериране на ROS, за да бъде максимално цитотоксичен; и (3) генетична нестабилност, която може да доведе до по-бързо развитие на лекарствени резистентни клетки. В допълнение към цитотоксичността, наличието на химиотерапевтично лекарство в достатъчно висока доза е важно за постигане на максимален ефект. Анатомията на туморната тъкан влияе върху транспорта от интравенозно инжектираните вещества в раковите клетки и по този начин определя ефикасността на лекарството.
Ал-Уаили и др. обобщават потенциалната роля на ХБОТ в комбинация с конвенционалните терапии. Те предполагат, че ХБОТ може да подобри и да помогне за преодоляването на химиотерапевтичната резистентност чрез увеличаване на туморната перфузия и клетъчна чувствителност.

Изследванията с ХБОТ като добавка към химиотерапията показаха повишени ефекти както ин витро , така и ин виво, въпреки че механизмите не са известни. Хейс и др. изследвали ефекта на ХБОТ върху химиотерапията в клинична обстановка, като използвали ХБОТ като предварителна терапия за подобряване на васкуларността и по този начин подобряване на ефекта от химиотерапията. Въпреки това, ХБОТ не увеличил неоваскуларността и те свързали липсата на повишена химиотерапевтичност на това. В модел на тумор на млечната жлеза, Моен и др. открили, че поемането на химиотерапия се увеличава по време и веднага след лечението с ХБОТ. Въз основа на това проучване, усилването на химиотерапията вероятно не може да възникне, освен ако химиотерапевтичното средство не се прилага по време на или непосредствено след сесията с ХБОТ, когато р02 е повишен. Друго изследване на Моен, върху същия модел на тумор на млечната жлеза, открива променена генетична проява след ХБОТ, което показва промяна към по-малко туморогенен метаболизъм, вероятно повлиявайки химиотерапевтичния отговор. Много хора приписвали подобрения хемотерапевтичен ефект след ХБОТ на повишените нива на ROS.

Моен и др. обаче не са открили промяна в нивата на MDA след ХБОТ, което показва, че в това проучване нивата на ROS не могат да бъдат основния фактор на повишен химиотерапевтичен ефект. Проучванията s ДНК микрочипове позволиха да се класифицират раковите заболявания на гърдата на молекулярно ниво и да се съпоставят техните почерци с метастатично поведение и клинични резултати и по този начин да се улесни разработването на целева терапия. Подчертавайки важността на разделянето на различни видове рака на гърдата, важно е да се коментират разликите между различните туморни модели: Моен и др. окрили повишено поемане на хемотерапевтичното лекарство 5-FU в DMBA-индуцирани тумори след ХБОТ, докато Йевне и др. не успели да намерят същата корелация в модела 4T1 на тумор на млечната жлеза.

Комбинацията от ХБОТ и химиотерапият също е била изпробвана при други видове рак. Сузуки и др предполагат, че терапията с ХБОТ удължава времето за биологично пребиваване на карбоплатин при пациенти с глиома. Въпреки това, все още има неясноти относно механизмите на действие на ХБОТ върху ефикасността на карбоплатина. Същата група установи, че ХБОТ подобрява трансендотелиалната пропускливост в мозъците на плъхове и следователно ХБОТ може да бъде благоприятен за поемането и следователно също и ефекта на карбоплатина. Предварителните резултати от малко клинично проучване върху недребноклетъчен белодробен рак показват обещаващи резултати при комбиниране на хипертермия и ХБОТ с паклитаксел и карбоплатин. Те обаче подчертават, че проучването няма подходяща контролна група и поради това допълнителната стойност на ХБОТ за реакцията на химиохипертерамията не може да бъде направена. Кавасо и др. установили както ин витро, така и ин виво, че ХБОТ усилва химиотерапевтичния ефект на карбоплатина при остеосаркоми. Освен това, комбинирането на ХБОТ и цисплатина значително намалява туморния обем в модела на ксенографт на човешки рак на яйчниците.

Важно е да се подчертае, че Майер и др. изброяват пет химиотерапевтични средства (доксорубицин, блеомицин, дисулфирам, цисплатин и мафенид ацетат); всички от които са силно противопоказни в комбинация с ХБОТ поради потенциалното увеличване на токсичността. От разглежданите статии само Хейс и Селвендиран са използвали изброените химиотерапевтици в комбинация с ХБОТ.
Обвързването на знанията за различните химиотерапевтици по отношение на раковите подтипове ще бъде важно за по-нататъшни проучвания и за разработване на терапии. Освен това са необходими подходящи произволни изследвания за да може да се направят окончателни заключения относно ефекта на ХБОТ в комбинация с химиотерапия.

Лъчетерапията в комбинация с ХБОТ се използва клинично в две различни приложения: (1) като терапевтичен агент за лечение на увреждане от радиацията и (2) за изостряне на чувствителността към радиация, целящ да увеличи ефекта от лъчелечението. В този преглед се фокусираме само върху последното приложение на ХБОТ.
Грей и др. доказали през 50-те години, че концентрацията на кислород влияе върху ефекта от лъчетерапията и оттогава насам е широко изследвана влиянието на промяната на хипоксичността по отношение на лъчетерапията. През 2011 г.

Овертгаард публикува метаанализ, който разглежда влиянието на промяната в хипоксията на лъчетерапията при карцином на главата и шията. В крайна сметка той установил, че от различните техники на хипоксична модификация, ХБОТ е показал най-ясно изразен ефект и по този начин ще подобри резултатите от лъчелечението. Въпреки това, в скорошен и обширен преглед на Бенет и др. , авторите също са прегледали ефекта на лъчетерапията в комбинация с ХБОТ. Те заключили, че има известни доказателства, че ХБОТ подобрява локалния контрол на тумора и смъртността при тумори на главата и шията; но резултатите изглежда са свързани с използването на необичайни схеми на фракциониране и заключават, че ползите от ХБОТ трябва да се интерпретират с внимание.

Също така е доказано, че неблагоприятните странични ефекти, като кислородно отравяне и тежко увреждане на тъканите в следствие на радиация, са свързани с употребата на ХБОТ в комбинация с лъчетерапия. Важно е обаче да се подчертае значението на времето на излагане на ХБОТ по отношение на лъчението. Кохши и др. установили, че за да се избегнат опасни странични ефекти, облъчването трябва да се приложи незабавно след, а не едновременно с ХБОТ. Доказано е, че условията на наситеност с кислород продължават известно време след излагане на ХБОТ поради отложено кислородно насищане. По този начин, промяната в протоколите би могла да намали или предотврати сериозните странични ефекти и по този начин да оправдае използването на ХБОТ при лъчелечението. Заключение относно употребата на ХБОТ в комбинация с лъчетерапия все още не е налично.

Този преглед обобщава работата, извършена по отношение на ХБОТ и рака през последните 9 години (Таблица 1) и подкрепя предишните констатации, тъй като никое от изследванията не показва ефект на ХБОТ за стимулиране на рака. Променили сме фокуса върху това дали ХБОТ може да има потискащ ефект върху растежа на рака. Разнообразието от отговори, наблюдавани при раковите заболявания след лечение с ХБОТ, подкрепя това, което знаем днес, т.е., че нито един вид лечение няма да бъде ефективно при всички видове ракови заболявания. Може ли обаче лечението да бъде ефективно при някои видове рак? И ако е така, защо наблюдаваме тези различия?

Ракът на гърдата е най-често срещаният рак при жените и обхваща 22.8% от случаите на рак при жените в целия свят. Грановиц и др. показват че само лечението с ХБОТ има силен антипролиферативен ефект върху различни ракови клетки на млечната жлеза ин витро. Те предполагат, че ХБОТ може да бъде ефективна терапия за рак на гърдата. Това се подкрепя от шест различни проучвания върху животни, проведени през последните 9 години, като се използват клинично значими протоколи с ХБОТ. Те разкриват значителен потискащ ефект на ХБОТ като самостоятелно лечение върху растежа на тумора на млечната жлеза ин виво (Таблица 1).

Фелдмайер и Даруавала преразгледаха три по-стари проучвания върху тумори на млечната жлеза с ХБОТ, всички в същия C3H миши модел, където нито един от тях не намерил ефекти върху растежа на тумора. Те обаче не включили задълбочено проучване от 1964 в техните рецензии, където Клут и др. съобщават, че ХБОТ забавя растежа на трансплантиран карцином на млечната жлеза (TM 8013), растящ на C 57 черни мишки.
Тъй като основният фокус в по-старите проучвания е потвърждаването или отхвърлянето на ХБОТ като стимул на раковите заболявания, повечето проучвания са фокусирани единствено върху растежа на рака и метастазите.

Независимо от това, няколко неотдавнашни проучвания, показващи ефекти на потискане на раковите заболявания, навлизат в по-големи детайли. Както бе споменато по-горе, за ХБОТ е доказано, че индуцира антиангиогенен ефект при два модела тумори на млечната жлеза. Освен това, увеличена смъртност на клетките намалена клетъчна пролиферация, заедно със значителна промяна в хистологията, също се наблюдават след лечение с ХБОТ при DMBA-индуцирани тумори на млечната жлеза ин виво. Във връзка с метастазите е доказано, че ХБОТ индуцира MET в DMBA-предизвикани тумори на млечната жлеза, което води до по-малко агресивен тип тумор. В модел на тумор на гърдата 4T1, Хароон и др. открили, че ХБОТ предотвратява растежа на големи колонии от туморни клетки.

Моен и др. открили белодробни метастази в същия туморен модел след ХБОТ, показвайки че ХБОТ не пречи на метастазите. Те обаче нямали съпоставима контролна група и следователно не може да се направи извод за това дали е щяло да има по-малко колонии.
Въпреки значителен брой проучвания при животни, не са провеждани клинични изпитвания само с ХБОТ при рак на гърдата и има само едно малко клинично проучване за комбинирано лечение. На този фон ние заключаваме, че ефектът от ХБОТ трябва да бъде допълнително проучен в различните подтипове рак на гърдата, особено съсредоточен върху възможния ефект на ХБОТ като допълнителна туморна терапия.

Националният институт по рака определя рака на главата и шията като неоплазма, който възниква в носната кухина, синусите, устните, устата, слюнчените жлези, гърлото или ларинкса. В последните години е проведено само едно проучване, при което ХБОТ е изследван в комбинация с лъчетерапия при експериментален карцином на главата и шията при мишки (Таблица 1).

Установено е, че въпреки че ХБОТ е намалил хипоксичното състояние на туморите, той е нямал ефект върху растежа на тумора нито самостоятелно, нито в комбинация с лъчетерапия. Освен това, не се откриват доказателства за засилена ангиогенеза в туморите след лечение с ХБОТ, нито когато се оцветява за CD31, нито когато се измерва експресията на VEGF, подкрепяйки идеята, че ХБОТ не предизвиква ангиогенеза в туморите.

Както бе посочено по-горе, Бенет и др прегледали ефекта от комбинирането на ХБОТ с лъчетерапия. Въпреки че проучванията са показали благоприятни резултати за локалния туморен контрол, смъртността и локалния туморен рецидив, протоколите от прегледаната литература ги накарали да заключат, че те не могат да оправдаят рутинната употреба на ХБОТ в комбинация с радиация. Въпреки това, както беше обсъдено в „ХБОТ и лъчетерапия“, заключението в областта на ХБОТ и лъчелечението все още не е достигнало консенсус.

Колоректален рак е заболяване, произхождащо от епителните клетки, покриващи дебелото черво или ректума на стомашно-чревния тракт. Повечето колоректални ракови заболявания се появяват поради начина на живот и нарастващата възраст, като само малка част от случаите са свързани с генетични нарушения. Въпреки че хирургията може да бъде лечебна, ако заболяването се улови рано, често се прилага допълнително лечение при напреднала форма на болестта.

Няколко проучвания са изследвали ефекта на ХБОТ едновременно с други терапии при колоректален рак. В по-старо клинично проучване Дише и Сенанайке демонстрират положителни резултати при комбиниране на ХБОТ и лъчетерапия при пациенти с карцином в дебелото черво и ректума. Хелде и др. изследват ефекта на хипероксията в комбинация с фотодинамична терапия върху три различни карцинома на дебелото черво ин витро (Таблица 1).

Те заключават, че хипероксията не увеличава появата на клетъчна смърт след фотодинамична терапия. По-старите експериментални и клинични проучвания обаче показват, че ХБОТ подобрява ефекта от фотодинамичната терапия. Така, липсата на отговор в изследването от Хелде може да се припише на липсата на хипоксични клетки при ин витро експерименталната настройка.

Освен това, две статии от Дануала изследват ефекта на ХБОТ в два различни ин виво туморни модели на дебелото черво (Таблица 1). В първия доклад е проучен ефектът на самия ХБОТ. Тук те първо заключават, че ХБОТ не е имал туморно стимулиращ ефект и не насърчава формирането на отдалечени метастази, и второ, че поради това ХБОТ може безопасно да се използва в комбинация с други терапии.

Освен това, те извършили експерименти върху ин виво модел на първичен карцином на дебелото черво с ХБОТ както самостоятелно, така и в комбинация със стирен малеинова киселина (SMA) -пирарубицин. Отново заключили, че ХБОТ сам не е имало никакви ефекти върху рака.

Но ХБОТ в комбинация със SMA-пирарубицин показал намаляване както на чернодробните метастази, така и на туморния растеж, в допълнение към предизвикване на повишени нива на некроза. Така ХБОТ като самостоятелно лечение изглежда няма ефект върху колоректалния рак, но като допълващо лечение ХБОТ изглежда интересна алтернатива и потенциалното му използване трябва да бъде допълнително проучено.

Глиоми са тумори с произход от глиалните клетки в мозъка или гръбначния стълб. Пациентите с напреднали глиоми обикновено имат лоша прогноза и заболяването рядко е лечимо. Проектирането на терапия е предизвикателство поради проникващия характер на неоплазмата, устойчивостта към апоптоза и резистентност към терапията. През 2011 г. Бепу и др. прегледаха ефекта на ХБОТ върху глиомите. Прегледът обаче съществува само на японски език и по този начин не се коментира.

През 2007 г. Щур и др. публикуваха експериментално проучване, изследващо ефекта на ХБОТ върху растежа и развитието на ксеноприсадки от глиома на плъх (Таблица 1). Те установяват, че повишените нива на р02, използвайки както нормална , така и умеренo ХБОТ, значително намаляват туморния растеж, вероятно чрез увеличаване на клетъчната смърт и намаляване на съдовата плътност. Това може да означава, че ХБОТ сам по себе си има благоприятен ефект върху глиомите. Въпреки това, важно е да се подчертае, че експерименталните тумори са имплантирани в шията, а не в мозъка, и това може би е повлияло на резултата от кспериментите.

Само три други статии в периода 2004-2012 г. са публикувани, при които се използва ХБОТ върху глиоми (Таблица 1). Всички те са предварителни клинични проучвания, изследващи ХБОТ в комбинация с лъчетерапия и химиотерапия. Кохши и Огава заключават, че има възможно предимство изследване в тази област. Специално внимание трябва да се обърне на тълкуването на резултатите от изследването на Кохши и др., тъй като анапластичните астроцитоми са включени в проучването и са сравнени с пациентите с глиобластомa мултиформ.
В проучване на ХБОТ и химиотерапия, Сузуки и др. предполагат, че терапията с ХБОТ удължава времето за биологично пребиваване на карбоплатина.

Въпреки това механизмите на действие на ХБОТ върху клиничната ефикасност на карбоплатина все още не са известни. Някои доказателства предполагат, че ХБОТ като добавка към традиционната терапия при глиоми трябва да бъде допълнително изследвана и това би могло да доведе до подобряване на текущите
терапевтични режими.

Левкемията е рак на кръвта или костния мозък, характеризиращ се с ненормално увеличение на незрелите бели кръвни клетки. Две скорошни ин витро експеримента показаха обещаващи резултати при лечението на левкемични клетки с ХБОТ (Таблица 1). Освен това Тономура и Грановиц в уводна статия през 2007 г., коментират ефекта от ХБОТ върху левкемията. Те стигат до извода, че тъй като ХБОТ стимулира апоптозата в клетките на левкемията, тя трябва да се използва допълнително като ново лечение за левкемия.

Важно е обаче да се подчертае, че това се основава на експерименти, проведени в клетъчна култура, и следователно се нуждае от по-нататъшно валидиране от ин виво модели, за да се изключи възможността това да е само ин витро явление. В два по-стари експеримента бяха проведени проучвания върху ХБОТ, използвайки модели от животинска левкемия. При нито един от ин виво експериментите не са наблюдавани разлики в скоростта на растеж или метастази след лечение с ХБОТ. Ограниченият брой проучвания обаче може да изисква по-нататъшно изследване по отношение на употребата на ХБОТ при левкемия.

Ракът на простатната жлеза е вторият най-често срещан вид рак в целия свят, като представлява 13.6% от всички случаи. Лечението на рак на простатата зависи от степента на заболяването. Тъй като повечето ракови заболявания на простатата се развиват бавно, някои ракови заболявания изобщо не се лекуват. Въпреки това, агресивните ракови заболявания обикновено се лекуват чрез хирургична намеса, в допълнение към химиотерапията, хормонална терапия, имунотерапия и / или радиация.

Три проучвания върху животни са публикувани наскоро върху ХБОТ като самостоятелно лечение на рак на простатата (Таблица 1). Нито Чонг и др. нито Танг установяват някаква промяна в туморния растеж ин витро след лечение с ХБОТ. Нито една от патологичните характеристики, като плътностta на микросъдовете, състоянието на диференциация, пролиферация или апоптоза, не са променени.

В допълнение Калнс и др публикуваха две статии в края на 90-те години, където показаха, че ХБОТ може да намали скоростта на растеж и да увеличи чувствителността към противораковите агенти таксол и доксорубицин при ин витро експерименти чрез натрупване на клетки на рак на простатата в химиочувствителната част на клетъчния цикъл. Допълнителни изследвания върху ин виво моделите на рак на простатата и ефекта на ХБОТ като допълнение към химиотерапията са необходими, преди да бъдат направени окончателни заключения.

Ракът на шийката на матката на женската полова система представлява 8,8% от случаите на рак при жени, а рака на пикочния мехур 3,0% при двата пола. Въз основа на десет клинични проучвания, Дарувала и др. заявяват, че лечението с ХБОТ на пациенти с рак на шийката на матката и на пикочния мехур не предлага ползи или по-добър изход. По-старите клинични изпитвания, комбиниращи ХБОТ и лъчетерапия, обикновено не показват промяна в растежа на рака или преживяването. Това вероятно е причината, поради която не са направени нови проучвания за ефекта на ХБОТ върху тези видове рак. По този начин нито рак на шийката на матката, нито рак на пикочния мехур изглежда са добри кандидати за демонстриране на подобрен ефект на традиционната терапия в комбинация с ХБОТ.

Днес консенсусът е, че изследванията извършени досега не са показали, че ХБОТ има ефект, насърчаващ рака, или че подобрява рецидивите. Независимо от това, скорошни и по-стари изследователски проучвания показват, че ХБОТ може да бъде инхибиторен и да намали растежа на рака при някои видове рак, като рак на гърдата. От друга страна, карциномите на шийката на матката и на пикочния мехур изглеждат не отговарят на ХБОТ. Проучванията ин витро потвърждават, че има несъответствия в растежните фракции между различните ракови клетъчни линии след излагане на хипероксия. По този начин това подкрепя необходимостта от извършване на произволни изследвания на ХБОТ като самостоятелно лечение или в комбинация с други терапии за някои видове или подвидове на рака.

Наблюдаваните различни видове отговор на ХБОТ, открити през последните десетилетия, може да се отдаде както на различията във видовете ракови заболявания, така и на голямото разнообразие в протоколите за лечение със ХБОТ. По този начин, разликите в отговор към кислорода между различните видове рак не трябва да водят до изключване на ХБОТ като форма на лечение на рак или като допълващо лечение на рак при избрани видове ракови заболявания. Поради това са необходими по-нататъшни изследвания на ХБОТ и ефекта му върху определени видове рак, както и проучвания на съответните механизми.

За да се изясни дали туморната хипоксия е толкова важна за прогресията на рака, както е посочено в литературата, ХБОТ може да се използва като важен изследователски инструмент. Съпътстващите изследвания на хипероксията и хипоксията могат да бъдат ценни и могат да ни дадат допълнителна и важна информация за това как кислородът влияе върху растежа на рака и метастазите. Затова силно вярваме, че трябва да разширим разбирането си за това, което се случва по време на оксигенацията на раковите тъкани и трябва да проучим задълбочено ефекта на хипероксията върху различни видове и подвидове на рака.